基于首个全文刊登在国际顶尖医学期刊《美国医学会杂志》(JAMA)的中国抗肿瘤新药临床研究——FRESCO 研究，呋喹替尼在2018年9月作为我国首个自主研发的治疗晚期结直肠癌的新型靶向药物正式在中国获批上市，为晚期结直肠癌患者带来更多治疗选择。 本期分享3例晚期结肠癌二线及后线治疗病例，并特邀中国科学技术大学附属第一医院西区（安徽省肿瘤医院）何义富教授作简要点评。
病例提供者 | 中国医学科学院肿瘤医院 宋岩
基本情况
一般资料：患者男性，67岁。
主诉：直肠癌术后3年，肺转移术后1年，发现肝转移4个月。
现病史：患者于2013-06体检时发现癌胚抗原（CEA）升高，于2013-07外院确诊为“直肠癌”，行直肠癌切除术，术后行奥沙利铂联合替加氟辅助化疗6周期；于2015-10发现肺转移，于北京某院行手术治疗；于2016-02发现肝转移，外院行2次TACE治疗；2016-06前来我院治疗并行1次肝肿瘤消融术。
既往史：高血压20余年。
家族史：无特殊。
体格检查：PS评分0分。
病理：2013年直肠癌切除术后病理提示中分化腺癌；肿瘤侵透肌层达肠周脂肪，未累及齿状线；切缘净；淋巴结转移性癌（14枚转移）；MSS，KRAS、NRAS、BRAF均为野生型。
影像：2016-02-19腹部CT提示：肝脏多发低密度灶，部分边界模糊不清，大者约1.5 cmx1.0 cm，高度警惕为转移瘤；2016-02-29腹部MRI提示：肝右叶被膜下异常信号结节，约2.4 cmx1.6 cm，T1W1低信号，T2WI/FS中高信号，DWI扩散受限，增强扫描呈边缘环形强化，考虑为转移瘤。
诊断：1. 直肠中分化腺癌术后（IV期）；2. 双肺转移、肝转移，多程治疗后。
治疗经过
第一阶段：一线治疗（2016-11至2017-03）
2016-11-28至2017-03-01：“伊立替康+卡培他滨”化疗6周期。
2016-12-28腹部CT提示：肝右叶被膜下转移瘤，致密影较前缩小，约2.7 cmx2.0 cm，考虑射频治疗后改变；疗效评价为SD。
2017-11-21胸部CT提示：右侧锁骨上区、纵隔1R、2R区淋巴结较前增大，考虑转移；疗效评价为PD。
第二阶段：二线治疗（2018-03至2018-08）
2018-03-21至2018-08-08：“奥沙利铂+卡培他滨”化疗6周期。
2018-05-21胸腹部CT提示：肝右叶被膜下转移瘤呈治疗后改变，约2.8 cmx1.6 cm，大致相仿；右侧锁骨上区、纵隔1R、2R区多发肿大淋巴结，大者短径1.5 cm，大致相仿；疗效评价为SD。
2018-08-08胸部CT提示：双肺散在小结节影，部分为新出现，大者约1.0 cmx0.5 cm，考虑转移；疗效评价为PD。
第三阶段：三/四线治疗（2018-08至2019-02）
2018-08-14至2018-09-25：经患者充分知情同意并签署知情同意书后，入组BCH-4556-101CN I期研究，疗效评价为PD，出组。
2018-08至2019-02：经患者充分知情同意并签署知情同意书后，入组SCT200 I期研究，共完成15次治疗，疗效评价为PD，出组。
第四阶段：后线呋喹替尼治疗（2019-03至2020-12）
2019-03-06开始，予以“呋喹替尼5 mg，po，qd，用药3周，停药1周”治疗。
2019-05-05胸腹部CT提示：肝右叶被膜下转移瘤低密度影，内见致密结节，同前相仿；双肺少许结节，同前相仿，现大者约0.7 cmx0.5 cm；右侧锁骨上区、纵隔1R、2R区多发肿大淋巴结，大者短径2.0 cm，大致相仿；疗效评价为SD。
2020-08-10胸腹部CT提示：肝右叶被膜下转移瘤低密度结节伴致密结节灶，同前相仿；双肺少许结节，同前相仿，现大者约0.7 cmx0.5 cm；右侧锁骨上区、纵隔1R、2R区多发肿大淋巴结，大者短径1.9 cm，大致相仿；疗效评价为SD。
2020-12-07盆部CT提示：左侧肾上腺内侧支较前结节状增粗，2.2 cmx1.3 cm，考虑为转移，疗效评价为PD。
患者共使用呋喹替尼治疗22周期，治疗期间疗效稳定，耐受性良好，不良反应为I°声音嘶哑、I°乏力、I°疼痛（胸、腰部），无严重不良反应发生。
CA19-9变化
CEA变化
纵隔淋巴结转移灶CT（左：2019-02-13治疗前，
右：2020-08-10呋喹替尼治疗18周期后）
肺转移灶CT（左：2019-02-13治疗前，
右：2020-08-10呋喹替尼治疗18周期后）
患者为晚期肠癌伴肝、肺、淋巴结转移，既往接受过化疗、小分子抗血管生成靶向药物治疗，参与了若干靶向药物临床试验，疗效欠佳，且不良反应较多。多线治疗后使用呋喹替尼5 mg/d足剂量单药治疗，疗效稳定，无进展生存（PFS）达22个月，耐受良好，无严重不良反应。
病例提供者 | 北京大学人民医院 董雷
基本情况
一般资料：患者男性，78岁。
主诉：直肠癌术后11月余，发现肺部进展5月余。
现病史：患者11月余前确诊为直肠癌，于2018-02-26我院全麻下行腹腔镜下直肠癌根治术+乙状结肠造口术，术后病理提示直肠溃疡型中分化腺癌；2018-08-08复查胸部CT提示：双肺多发转移瘤，较前增多增大，部分形成空洞，为求进一步治疗来诊。
既往史/家族史：无特殊。
体格检查：PS评分0分。
病理：2018-02-26在全麻下行腹腔镜下直肠根治术+乙状结肠造口术。术后病理：直肠溃疡型中分化腺癌，肿瘤大小4 cmx4 cm，侵及肠壁全层至肠周脂肪组织，未见明确脉管内癌栓，肠周淋巴结未见癌转移(0/4)，肿瘤组织免疫组化染色结果MLH(+)，MSH2(部分+)，MSH6(+)，PMS2(部分+)，KRAS突变；药敏检测提示氟尿嘧啶+伊立替康对肿瘤细胞生长抑制作用较强。
诊断：1. 直肠癌术后（IV期）；2. 肺转移。
治疗经过
第一阶段：一线治疗（2018-09至2019-05）
2018-09-04至2019-05：予以XELIRI方案“伊立替康300 mg，ivgtt，d1，q3w + 卡培他滨早1500 mg晚2000 mg，po，d2-d15，q3w”治疗。
2019-05-06复查胸部CT提示：双肺可见多发结节影，较大者位于左肺下叶前内基底段（se301，im184），内可见小空洞形成，大小约13 mmx12 mm，较前增大，疗效评价为PD。
第二阶段：二线治疗（2019-05至2021-01）
曾与患者沟通二线标准化疗，但患者拒绝输液，甚至一度想放弃治疗。经沟通，患者愿意尝试呋喹替尼口服靶向药物治疗。2019-05-14起予以“呋喹替尼5 mg，po，qd，用药3周，停药1周 + 卡培他滨1500 mg，po，bid，用药2周，停药2周”治疗。
2019-07-25胸部CT提示：双肺多发转移瘤，部分较前缩小，部分病灶较前密度不均减低伴空洞形成，疗效评价为SD。
2020-01-05胸部CT提示：双肺多发转移瘤，较前无显著变化，大小约13 mmx11 mm，疗效评价为SD。
2021-01-13 胸部CT提示：双肺多发肿瘤，大部分较前增大，大者位于右肺上叶前段，大小约2.3 cmx2.3 cm，左肺下叶基底段大者约2.2 cmx1.9 cm，疗效评价为PD。
患者二线化疗共用药20周期，治疗期间不良反应主要为I°高血压，口服厄贝沙坦氢氯噻嗪片后血压控制良好，未出现严重不良反应。
双肺转移瘤CT（左：2019-05-04，
中：2019-07-25，右：2020-01-05）
肿瘤标志物变化
病例总结
该病例为呋喹替尼联合卡培他滨用于肠癌二线治疗，PFS长达20个月，患者生存获益持久，且口服方便，耐受良好。对于老年患者不愿住院输液化疗，可选择口服呋喹替尼联合卡培他滨治疗，提高生活质量的同时也可以获得长期的疾病控制，同时增加患者依从性。
病例提供者 | 中国医学科学院肿瘤医院 张雯
基本情况
一般资料：患者男性，65岁。
主诉：间断右下腹部不适2个月。
现病史：患者2个月前出现间断右下腹不适，前来我院就诊。
既往史/家族史：无特殊。
影像：2018-03我院增强CT提示升结肠癌，侵犯外膜，升结肠系膜、腹腔、腹膜后多发淋巴结转移；肝脏MRI提示肝内未见转移；颈部超声提示左下颈、颈后区淋巴结肿大，倾向转移。
病理：肠镜示（升结肠）腺癌，中分化。免疫组化：pMMR，HER2（-）；基因检测（肠癌panel）：KRAS突变。
肿瘤标志物：CEA 139.6 ng/ml，CA19-9 1293 U/ml。
诊断分期：1. 升结肠腺癌，pT4aNxM1a，IVA期；2. 颈部淋巴结转移？
治疗经过
第一阶段：一线化疗（2018-03至2018-09）
予以患者“伊立替康260 mg，ivgtt，d1，q2w + 奥沙利铂150 mg，ivgtt，d1，q2w + 5-氟尿嘧啶4250 mg，civ46h，d1，q2w”治疗，共用药9周期，最佳疗效SD，不良反应为I°胃肠道反应、II°乏力、II°肝功能损伤。
第二阶段：手术治疗（2018-10-29）
患者于2018-10-29 我院行开腹根治性右半结肠根治术，术后病理提示回盲部浸润性溃疡型黏液腺癌，可见脉管瘤栓及神经侵犯；细胞轻度退变，Dworak TRG 1°，肿瘤侵达浆膜，未累及网膜；切缘净；淋巴结转移 4/32（肠系膜上静脉旁淋巴结，回结肠血管根部淋巴结见转移）；ypT4aN2。
术后1月复查胸腹部CT提示：左下颈、左侧锁骨上多发淋巴结，同前相仿；腹腔肠系膜内及腹膜后多发淋巴结，大者短径1.3 cm，倾向转移，考虑疾病进展，疗效评价为PD。
第三阶段：二线化疗（2018-11至2019-04）
予以患者“伊立替康260 mg，ivgtt，d1，q2w + 卡培他滨1500 mg，po，d1-10，bid + 贝伐珠单抗300 mg，d1，q2w”治疗，共用药9周期，最佳疗效SD，不良反应为I°腹泻、I°乏力、I°肝功能损伤。之后患者返回当地休息，患者应用“卡培他滨+贝伐珠单抗” 治疗至2020-08。
2020-11-04，我院腹盆部增强CT复查：肠系膜、腹膜后、膈角后多发转移淋巴结，较前增大、增多，考虑肿瘤进展，疗效评价为PD。
随访中CA1 9-9变化
第四阶段：呋喹替尼+信迪利单抗三线治疗（2020-11至今）
2020年11月6日起，经患者充分知情同意并签署知情同意书后，入组一项“迪利单抗联合呋喹替尼用于标准治疗失败的MSS或MSI-L型转移性结直肠癌的II期临床研究（NCT04695470）”，经下一代测序（NGS）检测后明确为POLE 突变，bTMB 177.85 mut/Mb，予患者“信迪利单抗200 mg，ivgtt，d1 + 呋喹替尼5 mg，po，d1-14，q3w”治疗，截至发稿时共用药4个周期，疗效评价达到PR，暂无不良反应发生。
影像学资料对比（左：治疗前，右：治疗后）
病例总结
患者为晚期升结肠癌，来诊后先后行一线化疗和开腹手术治疗，术后1个月发现腹部多发淋巴结转移，二线予以XELIRI联合贝伐珠单抗后疾病再度进展，三线入组一项迪利单抗联合呋喹替尼的II期临床研究，本研究中心亦参与其中，患者经联合治疗后疗效达到PR，且安全性良好，至今仍在持续获益。
呋喹替尼可以高选择性地抑制VEGFR 1/2/3靶点，并在《2020中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌指南》中以最高等级的1A类证据，最大力度的I级推荐作为三线治疗的标准方案，其疗效得到FRESCO等诸多研究验证，且对CEA水平非常敏感，在早期治疗时就会出现CEA的明显降低，并且这类患者也获得了更好的生存预后。呋喹替尼是目前结直肠癌三线治疗的优选方案之一，且亚组分析提示无论患者KRAS突变状态均一致获益，在联合用药方案的探索中也彰显出广阔的应用前景。
本期三个病例为肠癌二线及后线治疗，可以看出患者均获得了较长的生存，尤其值得一提的是病例三的信迪利单抗和呋喹替尼联合治疗方案，这是继REGONIVO研究之后又一新的VEGFR抑制剂和PD-1单抗的联合方案探索。与以往不同的是，这个方案采用的是“双国产药物”的组合，是根植于我国人群的研究，纳入的52例患者均为MSS型，初步结果显示联合方案后线治疗晚期肠癌ORR率达到15.38%（8/52），DCR率高达57.69%（30/52）[1]，也令我们期待其未来的研究数据。
参考文献
[1] MM Gou, et al. 2020 ASCO Poster 4028.
